11月22日，Nature发表了关于脑细胞基因重组的重磅研究成果。美国科学家为了寻找大脑中体细胞重组的确切证据，对阿尔茨海默病患者的大脑进行了分析。研究发现，患者神经元中含有数千种APP基因突变，是普通健康人的6倍！在这些APP基因突变中，有11个单核苷酸突变与家族性阿尔茨海默病中的已知突变相同，健康人大脑中并没有这些突变。
（图片来源：Denise Cole）
Nature程碑式成果
近百年来，成千上万的研究者希望找到疾病背后的元凶，但结果却是在几大猜想和假说中摇摆不定，其中比较主流的观点集中在类淀粉样蛋白质堆积以及 Tau 蛋白质过度磷酸化这两方面。
不可预防，也不能治疗，阿尔茨海默病成为了一种温柔的绝症。药物研发进入了自我怀疑、踟蹰不前的怪圈。
而就在近日，来自桑福德-伯纳姆医学研究所（Sanford Burnham Prebys Medical Discovery Institute）与加州大学圣地亚哥分校的科学家们在著名期刊 Nature 上发表了他们重磅研究成果，他们通过比较健康人与阿尔茨海默病患者的大脑细胞基因组信息，发现在阿尔茨海默病患者神经细胞内编码β淀粉样蛋白前体的 APP 基因发生了大量重排和突变，其中一些突变更是为阿尔茨海默病患者独有，且部分结果与之前已知的家族性患者遗传突变相吻合。
不仅如此，通过进一步的分析推测，导致致病的遗传嵌合结构形成的重要参与者之一可能就是逆转录酶。这是一种存在于部分 RNA 病毒中、具有逆转录活性并能以 RNA 为模板合成 DNA 的酶。被逆转的序列重新插入原始基因组中，进而使基因组产生永久的变化，而这也正是 HIV 致病且难以根治的原因。
蒙着眼睛的抗争
阿尔茨海默病，俗称老年痴呆症，是一种发病进程缓慢、随着时间不断恶化的持续性神经功能障碍。这种疾病多发于 65 岁以上的老年人，且随年龄增大风险增加，85 岁以上的人群中患病风险约为 50%。一般来说，确诊后的平均存活时间为 3-9 年。
目前仅美国就约有 550 万人患有阿尔茨海默病，50 万人患有帕金森病，在我国，阿尔茨海默病患者数目约为 1000 万，且每年约有 30 万新发病例。随着医疗条件的提升，人们变得越来越长寿，可以预见患者数目将持续增长，由于后期需要高额的医疗开支与护理费用，这种疾病不仅是家庭也是社会的巨大负担。
1906 年，德国精神病学家和病理学家爱罗斯·阿尔茨海默首次发现并以他的名字命名这种疾病。至今，百余年已经过去，人们仍旧没有成功揭开这种疾病的神秘面纱。
| 健康人（左）与阿尔茨海默病患者（右）的大脑对比
与健康脑相比，阿尔兹海默病患者会出现脑萎缩。在显微镜下，阿尔茨海默病病患大脑中的β淀粉样斑块和神经纤维缠结清晰可见，其中神经纤维结是由微管相关蛋白质 Tau 蛋白质过度磷酸化并且堆积在细胞内聚集而成。目前学界普遍将阿尔茨海默病视为一种由于β淀粉样蛋白质和 Tau 蛋白质错误折叠堆积引起的疾病。
真相？终点？
基因中写满生命的秘密，而本项研究的领导者，来自桑福德-伯纳姆医学研究所的 Jerold Chun 教授首先决定从与β淀粉样蛋白最亲密的基因，APP 基因开始着手。
（图源：Science Photo Library）
对于健康神经细胞中为什么同样拥有如此多的 APP“分身”，目前还不清楚。Chun 将其解释为，不同“好人”属性的 APP 混杂在一起有利于增强学习、记忆及其其他大脑功能。同样，如果那些乌合之众纠集在一起，大脑最终就会形成损伤。
如果背后的“捣蛋鬼”真的是逆转录酶，那么问题就变得好办多了。因为在 HIV 的感染治疗中，阻断逆转录酶的药物可以称得上是基本手段，而研究者目前在这一领域的研究可以算得上是经验丰富且小有成绩。
（图源：sciencenews）
对于近期在靶向β淀粉样蛋白药物研发中屡屡出现的受挫问题，Chun 给出了解释，“也许他们遗漏了其他上千种的有毒物质，这些物质的差别可能微乎其微，但也可能是天壤之别。”
而显然，如今的发现填补了研究者们的“操作手册”，更多的变体和突变被发现，更多的项目和临床试验也将展开。也许很快，阿尔茨海默病不再算得上是人生的最后一道坎，但如果那一刻真的来临，请不要忘记曾经为之付出努力的人们，无论成败。
