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间充质干细胞:80多种自身免疫性疾病治疗的新选择
来源:本站整理 | 发布时间:2023-03-06 | 浏览:228次 【关闭此页

如果说,将我们的身体比作一个国家,那么我们的免疫系统便是保家卫国的军队系统了。免疫系统庞大复杂,遍布我们的身体,护卫着我们的健康。而自身免疫系统一旦出了问题,将自身健康的细胞也误认为是外来物进行攻击,我们的各种器官便都会被损坏。

自身免疫性疾病(Autoimmune Disease)简称AID是一种免疫应答紊乱,机体免疫系统对自身抗原攻击,造成组织器官损伤和功能障碍的疾病。一旦患病,大多数患者需要长期甚至终身服药,具有较高的致残率和致死率。自身免疫性疾病范畴极为庞大,目前已识别非科学性定义的自身免疫性疾病有超过80多种,许多常见疾病均为自身免疫性疾病,如型糖尿病、系统性红斑狼疮、类风湿关节炎、银屑病、干燥综合征、部分类型炎症性肠病、多发性硬化症、多发性肌炎/皮肌炎、甲状腺功能亢进、重症肌无力、多发性脑脊髓硬化症、急性特发性多神经炎、硬皮病、自身免疫性溶血性贫血等等

下面主要介绍Msc移植治疗在红斑狼疮、强直性脊柱炎、类风湿关节炎)、系统性硬化病 、干燥综合征、皮肌炎中的应用。


1.干细胞在治疗红斑狼疮(SLE)方面

临床试验观察对常规药物治疗无效,危及生命的重要器官侵害的顽固性sLE患者进行了BMMscT(15例)和huMscs(16例)治疗,治疗后约11例患者系统性红斑狼疮活动指数(sLEDAI)、24h蛋白尿、血清抗核抗体、抗双链DNA抗体、血清补体c3和c4、血肌酐都降低,外周血细胞计数升高,肾功能改善。

2019年南京鼓楼医院完成的《异体间充质干细胞治疗难治性红斑狼疮的关键技术创新与临床应用》项目获得医药卫生组“国家技术发明奖二等奖”。


2.干细胞在治疗强直性脊柱炎(AS)方面

2020年一份临床研究中选取了40例强直性脊柱炎患者,随机分为对照组和观察组各20例。对照组采用免疫及生物制剂治疗,观察组采用脐带间充质干细胞移植治疗,对比两组的临床治疗效果,可观察组治疗总有效率高于对照组(P<0.05)。

治疗后,观察组的血沉、细胞间黏附分子、血清 TNF-α水平均低于对照组(P<0.05);治疗后1个月、3个月、6个月,观察组的疼痛程度评分、活动指数评分均低于对照组(P<0.05)。结果显示:与免疫及生物制剂治疗相比,采用UC-MSCs治疗的患者总有效率更高、免疫指标明显降低,且患者的疼痛明显缓解,活动指数评分明显下降。


3.干细胞在治疗风湿性关节炎(RA)方面

对17例类风湿性关节炎患受试者进行干细胞移植,输注间充质干细胞后,随访4月~14月,ACR20评分受试者在睡眠、饮食、疲劳感、体力等方面有显著改善,晨僵小于1小时,疼痛肿胀的关节数减少,多关节疼痛、压痛、肿胀明显缓解,关节活动度增加,病情无反复。按DAS28评分标准,12例得到缓解,3例处于低活动期。

最近,一项国外关于类风湿关节炎的Ib / IIa 期临床试验,受试者接受静脉输注同种异体干细胞,与53名安慰剂组对比,干细胞在类风湿性关节炎受试者中显示出安全且耐受性良好。


4.干细胞在治疗系统性硬化病(SSc)方面

2008年Christopeit等学者首次报道了一例重症型难治性SSc患者,通过接受同种异体来源的骨髓间充质干细胞输注,移植6个月后,研究人员仅发现1处溃疡,覆盖面积为0.4平方厘米。
国内学者孙等人开展相关临床研究,5例重症SSc患者接受了脐带来源MSC移植,结果发现,MSC移植后患者皮肤厚度评分(MRSS)显著下降,生活质量评分(HAQ-DI)改善,血清抗核抗体水平下降,伴有血管炎及难治性皮肤溃疡的患者移植后皮肤溃疡显著好转,无患者出现移植相关不良反应。


5.干细胞在治疗重症难治性干燥综合征(pSS)方面

Ⅰ期临床研究入组24例重症难治性干燥综合征(pSS)患者,随访12个月,所有患者均能耐受脐带MSCs移植治疗,无移植相关不良反应。MSCs移植后口干眼干等临床症状明显缓解,干燥综合征疾病损伤指数(Sjogren's syndrome diseasedamage index,SSDDI)移植后下降(移植前:5.63±1.44,1个月:4.33±1.79,3个月:4.08±1.44,6个月:3.46±1.18,12个月:3.08±1.21,与移植前比,P均<0.05);疾病活动指数(Sjogren's syndrome disease activity index,SSDAI)移植后改善。静态唾液流率移植后2周即有显著改善[2周:(1.00±0.78)mL/10min,基线:(0.63±0.73)mL/10min,P<0.001,n=11],移植后1个月较移植前上升2倍[(1.26±1.02)mL/10min,与移植前比P<0.001],并在后续随访过程中维持稳定。动态唾液流率移植后显著升高(与移植前比,P均<0.05)。视觉模拟评分(VAS),口干量表评分(TESS)在随访2周、1个月及3个月时显著下降。腮腺造影提示移植后12个月患者唾液腺充盈及排空功能均改善。此外,pSS并发的肝功能异常及血液系统受损在移植后均有显著改善。MSCs移植后1个月患者血清抗SSA/Ro抗体水平下降[移植前(84.76±62.19)kU/L,1个月(0.51±0.22)kU/L,P<0.01);抗SSB/La抗体水平下降[移植前(146.62±83.08)kU/L,1个月(52.61±38.67)kU/L,P<0.001],且血清球蛋白水平显著下降。
机制方面的研究发现MSCs移植后患者外周血CD4+CD25+Foxp3+Treg比例升高而CD3+CD8-IL-17A+Th17细胞比例下降,血清TGF-β升高而IL-17下降。该研究表明MSCs移植治疗对pSS患者安全且有较好的临床疗效,可能通过调节Treg/Th17细胞平衡发挥治疗作用。


6.干细胞在治疗Ⅰ型糖尿病方面

型糖尿病(T1DM),是与多基因遗传相关的自身免疫性慢性代谢性疾病,可导致视网膜病变、肾病、神经病变和足部溃疡等严重并发症。胰岛素替代疗法是目前治疗1型糖尿病的一线治疗方案,但不足以减轻1型糖尿病相关的自身免疫损伤或促进胰岛的再生。胰腺移植或胰岛移植及使用抗T细胞抗体疗法也存在各种问题。细胞替代疗法尤其是间充质干细胞治疗为1型糖尿病提供了新的思路并在临床治疗中效果突显。在南京鼓楼医院的一项临床研究中,对53名T1DM患者静脉输注同种异体脐带间充质干细胞(UC-MSCs),在3个月后重复输注一次,并进行了为期1年的随访。结果显示,MSC治疗组的完全缓解率为40.7%,约为对照组的2.5倍,并且未观察到严重不良反应


7.干细胞在治疗皮肌炎(DM)方面

研究人员纳入10例重症难治性DM/PM患者(DM4例,PM6例)并实施干细胞移植,女9例,男1例,年龄19~44岁,病程6~60个月(平均7.5个月),所有患者均对大剂量激素及足疗程免疫抑制剂治疗无效,伴有严重并发症如间质性肺炎、难治性皮肤溃疡。干细胞移植后随访7~24个月,平均17个月,均无移植相关死亡及并发症。移植后6个月,患者血清肌酸激酶(CK)持续下降,移植前CK平均为2380.0±673.8U/L,移植12月后CK降为106.0±39.4U/L。血清肌酸激酶同工酶(CK-MB)同步下降,移植前平均水平为145±45U/L;3个月降至28±5)U/L。并发症方面,6例患者伴有间质性肺炎,移植后复查肺部高分辨CT提示炎症改变较前有不同程度吸收,肺功能改善;另1例患者伴有双膝及双肘难治性皮肤溃疡,移植后溃疡面渗出减少,新生肉芽组织长出,6月后溃疡基本愈合患者总体生活质量评分(VAS)及手工肌力评分(MMT)较移植前明显改善;另外,MRI提示股四头肌处炎症信号较移植前显著减少临床数据显示,间充质干细胞具有免疫抑制、免疫调节及维持免疫平衡的特点,可以令严重自身免疫性疾病的情况得到持续缓解。综上所述,MSCs对自身免疫病的疗效确切,前景广阔,但距离真正广泛地、安全地投入到自身免疫病的治疗还有很长一段路要走,近几年,国内外学者正致力于克服当前MSCs应用的限制,提出了未来的研究方向。

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